Synthesis, characterization and biological examination of selected tetrahydropyrimidines

[E. N. Milović]

199 listova

U okviru ove doktorske disertacije opisani su sinteza, karakterizacija i ispitivanje biološkog potencijala derivata tetrahidropirimidina dobijenih primenom Biginelli-jeve reakcije. U okviru tri serije jedinjenja (A, B i V) sintetisano je ukupno 44 novih derivata čije su strukture potvrđene primenom 1H i 13C NMR i infracrvene (IR) spektroskopije i masene (ESI-MS) spektrometrije. Biološka aktivnost dobijenih jedinjenja ispitivana je in vitro na različitim ćelijskim linijama tumora: serija A na HeLa, A549 i LS174, dok su jedinjenja serija B i V testirana na HeLa, K562 i MDA-MB-231 ćelijskim linijama. Pored toga, analizirana je i toksičnost prema zdravoj MRC-5 ćelijskoj liniji kao i potencijalni mehanizmi delovanja. Jedinjenja serije A pokazala su umerenu aktivnost prema HeLa ćelijskoj liniji (IC50 = 10,36–51,76 µM), dok su jedinjenja serije V ispoljila značajnu mikromolarnu aktivnost prema K562 ćelijskoj liniji (IC50 = 1,66–6,12 µM). Za jedinjenja B2–11 ispitivana je antimikrobna aktivnost prema odabranim vrstama bakterija i gljivica. Jedinjenje B18 je odabrano za dalja in vivo istraživanja na eksperimentalnim životinjama, koja su obuhvatala procenu akutne oralne toksičnosti, genotoksičnosti i biohemijskih parametara seruma. Rezultati su pokazali da primenjena doza jedinjenja B18 nije izazvala znake trovanje ni smrt životinja. Takođe, alkalni Komet test je pokazao da pri najnižoj dozi od 5 mg/kg t.m. jedinjenje B18 nije izazvalo oštećenje DNK, već je imalo značajan protektivni efekat kod oštećenja DNK izazvanih ugljen-tetrahloridom. Kreirani 3D-QSAR je otkrio ključne strukturne parametre aktivnosti i omogućio smernice za dalju derivatizaciju. Ispitivanja interakcije sa DNK različitim tehnikama pokazala su da se jedinjenja vezuju u mali žleb DNK heliksa, što je potvrđeno i molekulskim dokingom.

This doctoral thesis describes the synthesis, characterization, and biological evaluation of tetrahydropyrimidine derivatives obtained via the Biginelli reaction. Three series (A, Б, and В) of 44 different compounds were synthesized and characterized by 1H and 13C NMR and infrared (IR) spectroscopy, and electrospray ionization mass spectrometry (ESI-MS). The biological activity of compounds was examined on different cancer cell lines in vitro: serie A was tested on HeLa, A549, and LS174 cell lines, whereas series Б and В were evaluated on HeLa, K562, and MDA-MB-231 cells. Moreover, compounds were also tested on normal lung fibroblasts (MRC-5). Compounds from serie A exhibited moderate activity against HeLa cells (IC50 = 10.36–51.76 µM) whereas those from serie B displayed significant activity against K562 cells (IC50 = 1.66–6.12 µM). Additionally, compounds Б2–11 were evaluated for antimicrobial activity against selected bacteria and fungi. Compound Б18 was chosen for further in vivo studies, including examination of acute oral toxicity, genotoxicity, and biochemical parameters in the serum of experimental animals. Compound Б18 showed no toxic effects or lethality at the applied dose. After comet assays, a dose of 5 mg/kg b.w. of compound Б18 exhibited a protective effect against CCl4-induced DNA damage. A 3D-QSAR model provided valuable insights into the structure–activity relationship and suggested directions for further optimization via molecular derivatization. DNA-binding studies, supported by molecular docking analysis, revealed interactions within the minor groove of the DNA helix.

Organska sinteza, Medicinska hemija, Biginelli-jeva reakcija, Tetrahidropirimidini, Citotoksičnost, Genotoksičnost/Antigenotoksičnost, 3D-QSAR

Organic synthesis, Medicinal chemistry, Biginelli reaction, Tetrahydropyrimidines, Cytotoxicity, Genotoxicity/Antigenotoxicity, 3D-QSAR

547(043.3)

Tekst