Title
Antagonisti estrogen receptora α: Racionalni dizajn novih supresanata raka dojke baziran na 3-D QSAR, COMBINEr i 3-D farmakofornim studijama
Creator
Kurtanović, Nezrina, 1990-
CONOR:
19576167
Copyright date
2022
Object Links
Select license
Autorstvo-Nekomercijalno-Deliti pod istim uslovima 3.0 Srbija (CC BY-NC-SA 3.0)
License description
Dozvoljavate umnožavanje, distribuciju i javno saopštavanje dela, i prerade, ako se navede ime autora na način odredjen od strane autora ili davaoca licence i ako se prerada distribuira pod istom ili sličnom licencom. Ova licenca ne dozvoljava komercijalnu upotrebu dela i prerada. Osnovni opis Licence: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/rs/deed.sr_LATN Sadržaj ugovora u celini: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/rs/legalcode.sr-Latn
Language
Serbian
Cobiss-ID
Inventory ID
3562
Theses Type
Doktorska disertacija
description
Datum odbrane: 21.12.2022.
Other responsibilities
Academic Expertise
Prirodno-matematičke nauke
Academic Title
-
University
Univerzitet u Kragujevcu
Faculty
Prirodno-matematički fakultet
Alternative title
Аntagonists of Estrogen Receptor α: Rational Design of New Breast Cancer Suppressants Based on 3-D QSAR, COMBINEr, and 3-D Pharmacophore Studies
Publisher
[N. Kurtanović]
Format
426, [427-471], DM: 710, [16] str.
Abstract (sr)
Estrogen receptor α (ERα) predstavlja transkripcioni regulator čija je
fiziološka aktivnost indukovana 17β-estradiolom i koji inicira transkripcionu
mašineriju zavisnu od RNA polimeraze II, nakon čega može doći do razvoja kancera dojke
direktnim ili indirektnim genomskim putem. Da bi se dizajnirali i sintetisali
inovativni ligandi ERα kao supresanti raka dojke, trodimenzionalne studije zavisnosti
strukture od aktivnosti (3-D QSAR) bazirane na strukturi molekulske mete (SB), izvedene
pomoću 3-D QSAutogrid/R, Py-CoMFA ili PHASE softvera, zatim studije upoređivanja
vezivnih energija (COMBINEr), izvedene pomoću Py-ComBinE softvera, kao i 3-D
farmakoforne studije, izvedene pomoću PHASE softvera, sprovedene su na osnovu
eksperimentalno određenih bioaktivnih konformacija parcijalnih agonista, mešovitih
agonista/antagonista (SERMs) i potpunih antagonista (SERDs), ko-kristalizovanih u
kompleksu sa prirodnim ili mutiranim receptorima.
Takođe, procene sposobnosti reprodukcije bioaktivnih konformacija na osnovu
struktura molekulskih meta (SB) kao i bioaktivnih konformacija samih liganada (LB),
sprovedene pomoću softvera besplatnih za akdemsku zajednicu ili komercijalnih rešenja,
dale su upute kako da se izvrši SB/LB poravnanje netestiranih jedinjenja. 3-D QSAR,
COMBINEr i 3-D farmakoforni modeli za ligande ERα, upareni sa pravilima za SB/LB
poravnanja, obznanjeni su kao korisni za definisanje molekularnih determinanti za
antikancerogenu aktivnost baziranu na antagonizmu ERα kao i za predviđanje aktivnosti
odgovarajućih liganada.
Ovde razvijeni protokoli verifikovani su kroz dizajn i predviđanje aktivnosti 12
novih SERMs kumarinskog tipa, proisteklih iz 3-D QSAutogrid/R metodologije, nazvanih
3DQ-1a do 3DQ-1e, zatim 6 novih kumarinskih SERMs proisteklih iz Py-CoMFA i PyComBinE metodologija, označenih kao CBE-1 do CBE-6, kao i 12 novih derivata
brefeldina A (BFA), kao rezultat aplikacije PHASE 3-D farmakofornih i 3-D QSAR
studija, označenih kao 3DPQ-1 do 3DPQ-12, koji su razvijeni nakon virtuelnog skeniranja
datasetova iz National Cancer Institute i optimizacije BFA.
Svi novi in silico-dizajnirani ERα antagonisti sintetisani su i potvrđeni kao
selektivni antagonisti ERα, pokazujući aktivnost u rM do nM opsegu. Jedinjenja su
potvrđena kao modulatori ERα i validirana kao antiproliferativni agensi na nivou
MCF-7 ćelijskih linija kancera dojke, takođe ispoljavajući rM do nM aktivnost, u isto
vreme ne pokazujući agonizam prema endometrijalnim ćelijskim linijama, čime su
ispoljili farmakološki profil superiorniji u odnosu na SERMs. Mehanizam delovanja
proučavan je na nivou inhibicije Raf-1/MAPK/ERK i p53 puteva signalne transdukcije,
sprečavajući hormonski-posredovanu ekspresiju gena na nivou direktnog i indirektnog
puta i stopirajući proliferaciju MCF-7 ćelijskih linija u G0/G1 fazi.
In vivo eksperimenti u smislu per os administracije na ženkama pacova iz Wistar
soja sa indukovanim kancerom dojke, izdvojili su derivate 3DQ-4a, 3DQ-2a, 3DQ-1a, 3DQ1b, 3DQ-2b, 3DQ-3b, CBE-4, CBE-5, CBE-3, 3DPQ-12, 3DPQ-3, 3DPQ-9, 3DPQ-4, 3DPQ2 i 3DPQ-1 kao one sa izvanrednim potencijalom supresije tumora uz ispoljavanje
optimalnog farmakokinetičkog profila i bez značajnih histopatoloških posledica.
Priloženi podaci ukazuju da navedena jedinjenja trebaju biti podvrgnuta kliničkim
studijama u lečenju kancera dojke.
Abstract (en)
The estrogen receptor α (ERα) represents a 17β-estradiol inducible transcriptional regulator
that initiates the RNA polymerase II-dependent transcriptional machinery, pointed for breast
cancer (BC) development via either genomic direct or genomic indirect (i.e. tethered) pathway. To
design and synthesize innovative ligands against ERα, structure-based (SB) three-dimensional
quantitative structure-activity relationships (3-D QSAR) studies, conducted either employing 3-D
QSAutogrid/R, Py-CoMFA, or PHASE software, SB Comparative Binding Energy (COMBINEr)
studies, performed with the aid of Py-ComBinE software, as well as SB 3-D Pharmacophore
studies, developed using PHASE software, have been undertaken using experimentally determined
bioactive conformations of partial agonists, mixed agonists/antagonists (SERMs), and full
antagonists (SERDs) co-crystallized within either wild-type or mutated ERα receptors.
SB and ligand-based (LB) alignments assessments, performed with the aid of free-for
academia or commercial software, ruled out the guidelines for SB/LB alignment of untested
compounds. 3-D QSAR, COMBINEr, and 3-D Pharmacophore models for ERα ligands, coupled
with SB/LB alignment, were revealed to be useful tools to dissect the chemical determinants for
ERα-based anticancer activity as well as to predict their potency.
The herein-developed protocols were verified through the design and potency prediction
of new 12 coumarin-based SERMs originating from the 3-D QSAutogrid/R methodology, namely
3DQ-1a to 3DQ-1е, new 6 coumarin-based SERMs originating from the Py-CoMFA and PyComBinE methodologies, namely CBE-1 to CBE-6, as well as 12 new Brefeldin A (BFA)-
derivatives, originating from the PHASE 3-D Pharmacophore studies and 3-D QSAR studies,
3DPQ-1 to 3DPQ-12, emerging after the virtual screening of National Cancer Institute datasets
and lead optimization of BFA.
All new in silico-designed ERα antagonists were synthesized and confirmed as selective
ERα antagonists, showing potencies ranging from single-digit nanomolar to picomolar. The hits
were confirmed as selective estrogen receptor modulators and validated as antiproliferative agents
using MCF-7 breast cancer cell lines exerting picomolar to low nanomolar potency, at the same
time showing no agonistic activity within endometrial cell lines thus exerting a superior profile
than SERMs. Their mechanism of action was inspected and revealed to be through the inhibition
of the Raf-1/MAPK/ERK and p53 signal transduction pathways, preventing hormone-mediated
gene expression on either genomic direct or genomic indirect level, and stopping the MCF-7 cells
proliferation at G0/G1 phase.
In vivo experiments, by means of the per os administration to female Wistar rats with preinduced breast cancer, distinguished the following derivatives, 3DQ-4a, 3DQ-2a, 3DQ-1a, 3DQ1b, 3DQ-2b, 3DQ-3b, CBE-4, CBE-5, CBE-3, 3DPQ-12, 3DPQ-3, 3DPQ-9, 3DPQ-4, 3DPQ2, and 3DPQ-1, showing remarkable potency as tumor suppressors endowing with optimal
pharmacokinetic profiles and no significant histopathological profiles. The presented data indicate
the new compounds as potential candidates to be submitted to clinical trials for breast cancer therapy.
Authors Key words
ERα, kancer dojke, 3-D QSAR, COMBINEr, 3-D farmakofore, molekulsko
dokovanje, trodimenzionalno upoređivanje struktura, novi antagonisti ERα, sinteza, in
vitro antagonizam i antiproliferativna evaluacija, in vivo antikacerogena evaluacija
Authors Key words
Erα, breast cancer, 3-D QSAR, COMBINEr, and 3-D Pharmacophores, structurebased alignment assessment, ligand-based alignment assessment, new ERα antagonists, synthesis,
in vitro antagonism, and antiproliferative evaluation, in vivo anticancer evaluation
Classification
618.19-006.6:577.1(497.11)(043.3)
Type
Tekst
Abstract (sr)
Estrogen receptor α (ERα) predstavlja transkripcioni regulator čija je
fiziološka aktivnost indukovana 17β-estradiolom i koji inicira transkripcionu
mašineriju zavisnu od RNA polimeraze II, nakon čega može doći do razvoja kancera dojke
direktnim ili indirektnim genomskim putem. Da bi se dizajnirali i sintetisali
inovativni ligandi ERα kao supresanti raka dojke, trodimenzionalne studije zavisnosti
strukture od aktivnosti (3-D QSAR) bazirane na strukturi molekulske mete (SB), izvedene
pomoću 3-D QSAutogrid/R, Py-CoMFA ili PHASE softvera, zatim studije upoređivanja
vezivnih energija (COMBINEr), izvedene pomoću Py-ComBinE softvera, kao i 3-D
farmakoforne studije, izvedene pomoću PHASE softvera, sprovedene su na osnovu
eksperimentalno određenih bioaktivnih konformacija parcijalnih agonista, mešovitih
agonista/antagonista (SERMs) i potpunih antagonista (SERDs), ko-kristalizovanih u
kompleksu sa prirodnim ili mutiranim receptorima.
Takođe, procene sposobnosti reprodukcije bioaktivnih konformacija na osnovu
struktura molekulskih meta (SB) kao i bioaktivnih konformacija samih liganada (LB),
sprovedene pomoću softvera besplatnih za akdemsku zajednicu ili komercijalnih rešenja,
dale su upute kako da se izvrši SB/LB poravnanje netestiranih jedinjenja. 3-D QSAR,
COMBINEr i 3-D farmakoforni modeli za ligande ERα, upareni sa pravilima za SB/LB
poravnanja, obznanjeni su kao korisni za definisanje molekularnih determinanti za
antikancerogenu aktivnost baziranu na antagonizmu ERα kao i za predviđanje aktivnosti
odgovarajućih liganada.
Ovde razvijeni protokoli verifikovani su kroz dizajn i predviđanje aktivnosti 12
novih SERMs kumarinskog tipa, proisteklih iz 3-D QSAutogrid/R metodologije, nazvanih
3DQ-1a do 3DQ-1e, zatim 6 novih kumarinskih SERMs proisteklih iz Py-CoMFA i PyComBinE metodologija, označenih kao CBE-1 do CBE-6, kao i 12 novih derivata
brefeldina A (BFA), kao rezultat aplikacije PHASE 3-D farmakofornih i 3-D QSAR
studija, označenih kao 3DPQ-1 do 3DPQ-12, koji su razvijeni nakon virtuelnog skeniranja
datasetova iz National Cancer Institute i optimizacije BFA.
Svi novi in silico-dizajnirani ERα antagonisti sintetisani su i potvrđeni kao
selektivni antagonisti ERα, pokazujući aktivnost u rM do nM opsegu. Jedinjenja su
potvrđena kao modulatori ERα i validirana kao antiproliferativni agensi na nivou
MCF-7 ćelijskih linija kancera dojke, takođe ispoljavajući rM do nM aktivnost, u isto
vreme ne pokazujući agonizam prema endometrijalnim ćelijskim linijama, čime su
ispoljili farmakološki profil superiorniji u odnosu na SERMs. Mehanizam delovanja
proučavan je na nivou inhibicije Raf-1/MAPK/ERK i p53 puteva signalne transdukcije,
sprečavajući hormonski-posredovanu ekspresiju gena na nivou direktnog i indirektnog
puta i stopirajući proliferaciju MCF-7 ćelijskih linija u G0/G1 fazi.
In vivo eksperimenti u smislu per os administracije na ženkama pacova iz Wistar
soja sa indukovanim kancerom dojke, izdvojili su derivate 3DQ-4a, 3DQ-2a, 3DQ-1a, 3DQ1b, 3DQ-2b, 3DQ-3b, CBE-4, CBE-5, CBE-3, 3DPQ-12, 3DPQ-3, 3DPQ-9, 3DPQ-4, 3DPQ2 i 3DPQ-1 kao one sa izvanrednim potencijalom supresije tumora uz ispoljavanje
optimalnog farmakokinetičkog profila i bez značajnih histopatoloških posledica.
Priloženi podaci ukazuju da navedena jedinjenja trebaju biti podvrgnuta kliničkim
studijama u lečenju kancera dojke.
“Data exchange” service offers individual users metadata transfer in several different formats. Citation formats are offered for transfers in texts as for the transfer into internet pages. Citation formats include permanent links that guarantee access to cited sources. For use are commonly structured metadata schemes : Dublin Core xml and ETUB-MS xml, local adaptation of international ETD-MS scheme intended for use in academic documents.