Title
Uticaj polimorfizama gena za DNA metiltransferaze na tok i ishod melanoma
Creator
Marić-Kujundžić, Helena, 1984- , 27335783
Copyright date
2020
Object Links
Select license
Autorstvo 3.0 Srbija (CC BY 3.0)
License description
Dozvoljavate umnožavanje, distribuciju i javno saopštavanje dela, i prerade, ako se navede ime autora na način odredjen od strane autora ili davaoca licence, čak i u komercijalne svrhe. Ovo je najslobodnija od svih licenci. Osnovni opis Licence: http://creativecommons.org/licenses/by/3.0/rs/deed.sr_LATN Sadržaj ugovora u celini: http://creativecommons.org/licenses/by/3.0/rs/legalcode.sr-Latn
Language
Serbian
Cobiss-ID
Inventory ID
D-3411
Theses Type
Doktorska disertacija
description
Datum odbrane: 24.02.2021.
Other responsibilities
mentor
Kozomara, Ružica, 1963-, 4819303
predsednik komisije
Vekić, Berislav, 1961-, 10526823
član komisije
Đorđević, Boban, 1968-, 57326345
član komisije
Maksimović-Ivanić, Danijela, 1972-, 37516903
Academic Expertise
Medicinske nauke
University
Univerzitet u Kragujevcu
Faculty
Fakultet medicinskih nauka
Alternative title
The influence of gene polymorphisms on DNA methyltransferase on melanoma flow and outcome
Publisher
[H. V. Marić]
Format
100 listova
Abstract (sr)
UVOD: Nenormalna metilacija DNA ima kritičnu ulogu kod velikog broja
različitih maligniteta uključujući melanom. Metilacija DNA je katalizovana od
strane DNA metiltransferaza (DNMT) koji su uključeni u održavanje metilacije
(DNMT1) i de novo metilacije (DNMT3A i DNMT3B).
CILj:Cilj ove disertacije je bio da se odrede učestalosti polimorfizama u DNMT1
genu (rs2228611, rs2228612, rs2114724) i polimorfizama u DNMT3B genu (rs406193 i
rs2424932), kod 123 pacijenata sa melanomom i da se utvrde razlike u učestalosti
genotipova ispitivanih polimorfizama i povezanost sa kliničkim parametrima
bolesti, stadijumom, nodalnim statusom, Breslow indeksom, brojem mitoza, prisustvom
tumor infiltrišućih limfocita (TIL).
MATERIJAL I METODE: Polimorfizmi u DNMT1 i DNMT3B genu su ispitivani sa
predizajniranim SNP esejima metodom alelske diskriminacije na REAL-TIME
aparatu. Korišćeni su komercijalno dostupni eseji: TaqMan SNPs i Universal
TaqMan MasterMix Genotyping Assay (Applied Biosystems,SAD), prema protokolu
proizvođača.
REZULTATI: Nosioci varijacije genotipova DNMT1 rs2228612 su imali lošije
izglede za ukupno preživljavanje, kao i preživljavanje bez rekurencije (p=0.000 i
p=0.000). DNMT1 rs2228612 je povezan sa ulceracijom (p=0.045), nodalnim statusom
(p=0.030), progresijom (p=0. 007) i stadijumom bolesti (p=0.003). Univarijantne
analize ukazuju da limfociti koji infiltrišu tumore (TIL) mogu biti markeri dobre
prognoze kod pacijenata sa melanomom (HR=0.323, [0.127-0.855] 95% CI, p=0.025), dok
genotipska distribucija DNMT3B rs406193 polimorfizama je u značajnoj mjeri
povezana sa prisustvom TILs (p=0.012). Multivarijantna analiza je pokazala da je
DNMT1 (rs2228612) alel nezavistan prognostički faktor kod pacijenata sa
melanomom ( HR=12.126 [2.345-62.715] 95% CI) , dok je DNMT3B (rs2424932) izgubio
svoju značajnost kao prognostički faktor
ZAKLjUČAK: Rezultati naših istraživanja su pokazali po prvi put da polimorfizam
rs2228612 DNMT1 gena može biti udružen sa smanjenim ukupnim preživljavanjem
pacijenata sa melanomom. Takođe, polimorfizam rs2424932 DNMT3B gena je pokazao
snažan trend udruženosti sa progresijom bolesti i rizikom za kraće ukupno
preživljavanje pacijenata sa melanomom. Polimorfizam rs406193 DNMT 3B gena je
udružen sa povećanim prisustvom tumor infiltrišućih limfocita (TIL) koje su
dobar prognostički marker. Ovi nalazi ukazuju da dalja istraživanja u ovom pravcu
mogu potencijalno dovesti do otkrića novih molekularnih markera i/ili novih
terapija.
Abstract (en)
INTRODUCTION: Abnormal DNA methylation has a critical role in a wide variety of malignancies including melanoma. DNA methylation is catalyzed by DNA methyltransferases (DNMT) which are involved in maintenance of methylation (DNMT1) and de novo methylation (DNMT3A and DNMT3B).
OBJECTIVE: The aim of this dissertation was to determine the frequency of polymorphisms
in the DNMT1 gene (rs2228611, rs2228612, rs2114724) and polymorphisms in the DNMT3B gene (rs406193 and rs2424932), at 123 patients with melanoma, and to determine differences in the frequency of genotypes of the polymorphisms examined, and correlation with clinical disease parameters, stage, nodal status, Breslow index, number of mitoses, presence of tumor
infiltrating lymphocytes (TIL).
MATERIAL AND METHODS: Polymorphisms in the DNMT1 and DNMT3B gene were
examined with pre-designed SNP essays by the allelic discrimination method on the REALTIME apparatus. Commercially available essays were used: TaqMan SNPs and Universal
TaqMan MasterMix Genotyping Assay (Applied Biosystems, USA), according to the
manufacturer's protocol.
RESULTS: Carriers of DNMT1 genotype variation rs2228612 had a poorer chance of overall
survival as well as recurrence-free survival (p = 0.000 and p = 0.000, respectively). DNMT1
rs2228612 was associated with ulceration (p = 0.045), nodal status (p = 0.030), progression (p
= 0.007), and disease stage (p = 0.003). Univariate analyzes indicate that tumor infiltrating
lymphocytes (TIL) may be markers of good prognosis in patients with melanoma (HR = 0.323, [0.127-0.855] 95% CI, p = 0.025), while the genotypic distribution of DNMT3B rs406193 polymorphisms is significantly related with the presence of TILs (p = 0.012).
Multivariate analysis showed that the DNMT1 (rs2228612) allele was an independent
prognostic factor in patients with melanoma (HR = 12.126 [2.345-62.715] 95% CI), while
DNMT3B (rs2424932) lost its significance as a prognostic factor.
CONCLUSION: The results of our studies showed for the first time that the rs2228612
DNMT1 gene polymorphism may be associated with decreased overall survival of melanoma
patients. Also, the rs2424932 DNMT3B gene polymorphism showed a strong trend in
association with disease progression and risk for shorter overall survival of melanoma
patients. The rs406193DNMT 3B gene polymorphism is associated with an increased
presence of tumor infiltrating lymphocytes (TIL), which are a good prognostic marker. These
findings indicate that further research in this direction could potentially lead to the discovery
of new molecular markers and / or new therapies.
Authors Key words
melanom, polimorfizam, DNA metiltransferaza; DNMT1;
DNMT3B;TIL; preživljavanje.
Authors Key words
melanoma, polymorphism, DNA methyltransferase; DNMT1; DNMT3B;
TIL; survival.
Classification
616.5-006.81-07-089.844-036.8
Type
Tekst
Abstract (sr)
UVOD: Nenormalna metilacija DNA ima kritičnu ulogu kod velikog broja
različitih maligniteta uključujući melanom. Metilacija DNA je katalizovana od
strane DNA metiltransferaza (DNMT) koji su uključeni u održavanje metilacije
(DNMT1) i de novo metilacije (DNMT3A i DNMT3B).
CILj:Cilj ove disertacije je bio da se odrede učestalosti polimorfizama u DNMT1
genu (rs2228611, rs2228612, rs2114724) i polimorfizama u DNMT3B genu (rs406193 i
rs2424932), kod 123 pacijenata sa melanomom i da se utvrde razlike u učestalosti
genotipova ispitivanih polimorfizama i povezanost sa kliničkim parametrima
bolesti, stadijumom, nodalnim statusom, Breslow indeksom, brojem mitoza, prisustvom
tumor infiltrišućih limfocita (TIL).
MATERIJAL I METODE: Polimorfizmi u DNMT1 i DNMT3B genu su ispitivani sa
predizajniranim SNP esejima metodom alelske diskriminacije na REAL-TIME
aparatu. Korišćeni su komercijalno dostupni eseji: TaqMan SNPs i Universal
TaqMan MasterMix Genotyping Assay (Applied Biosystems,SAD), prema protokolu
proizvođača.
REZULTATI: Nosioci varijacije genotipova DNMT1 rs2228612 su imali lošije
izglede za ukupno preživljavanje, kao i preživljavanje bez rekurencije (p=0.000 i
p=0.000). DNMT1 rs2228612 je povezan sa ulceracijom (p=0.045), nodalnim statusom
(p=0.030), progresijom (p=0. 007) i stadijumom bolesti (p=0.003). Univarijantne
analize ukazuju da limfociti koji infiltrišu tumore (TIL) mogu biti markeri dobre
prognoze kod pacijenata sa melanomom (HR=0.323, [0.127-0.855] 95% CI, p=0.025), dok
genotipska distribucija DNMT3B rs406193 polimorfizama je u značajnoj mjeri
povezana sa prisustvom TILs (p=0.012). Multivarijantna analiza je pokazala da je
DNMT1 (rs2228612) alel nezavistan prognostički faktor kod pacijenata sa
melanomom ( HR=12.126 [2.345-62.715] 95% CI) , dok je DNMT3B (rs2424932) izgubio
svoju značajnost kao prognostički faktor
ZAKLjUČAK: Rezultati naših istraživanja su pokazali po prvi put da polimorfizam
rs2228612 DNMT1 gena može biti udružen sa smanjenim ukupnim preživljavanjem
pacijenata sa melanomom. Takođe, polimorfizam rs2424932 DNMT3B gena je pokazao
snažan trend udruženosti sa progresijom bolesti i rizikom za kraće ukupno
preživljavanje pacijenata sa melanomom. Polimorfizam rs406193 DNMT 3B gena je
udružen sa povećanim prisustvom tumor infiltrišućih limfocita (TIL) koje su
dobar prognostički marker. Ovi nalazi ukazuju da dalja istraživanja u ovom pravcu
mogu potencijalno dovesti do otkrića novih molekularnih markera i/ili novih
terapija.
“Data exchange” service offers individual users metadata transfer in several different formats. Citation formats are offered for transfers in texts as for the transfer into internet pages. Citation formats include permanent links that guarantee access to cited sources. For use are commonly structured metadata schemes : Dublin Core xml and ETUB-MS xml, local adaptation of international ETD-MS scheme intended for use in academic documents.