Title
Sinteza, karakterizacija, biološko i DFT ispitivanje hinoksalinona i benzoksazinona
Creator
Petronijević, Jelena, 1991-, 54981129
Copyright date
2020
Object Links
Select license
Autorstvo-Nekomercijalno-Bez prerade 3.0 Srbija (CC BY-NC-ND 3.0)
License description
Dozvoljavate samo preuzimanje i distribuciju dela, ako/dok se pravilno naznačava ime autora, bez ikakvih promena dela i bez prava komercijalnog korišćenja dela. Ova licenca je najstroža CC licenca. Osnovni opis Licence: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/rs/deed.sr_LATN. Sadržaj ugovora u celini: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/rs/legalcode.sr-Latn
Language
Serbian
Cobiss-ID
Inventory ID
D-3378
Theses Type
Doktorska disertacija
description
Datum odbrane: 13.07.2020.
Other responsibilities
mentor
Janković, Nenad, 1985-, 25111399
član komisije
Bugarčić, Zorica, 1954-, 14093927
član komisije
Ratković, Zoran, 1958-, 14095207
član komisije
Vraneš, Milan, 1978-, 23196263
Academic Expertise
Prirodno-matematičke nauke
Academic Title
-
University
Univerzitet u Kragujevcu
Faculty
Prirodno-matematički fakultet
Publisher
[J. Petronijević]
Format
113, [28] listova
Abstract (sr)
Jedinjenja koja sadrže hinoksalinske i benzoksazinske fragmente predstavljaju
grupu veoma važnih heterocikličnih farmakofora. Ova vrsta jedinjenja okupirala je pažnju mnogih naučnika poslednjih nekoliko decenija. Njihovi heterociklični
fragmenti su deo biološki aktivnih molekula sa anti-inflamatornim,
antikoagulantnim, antidijabetskim, antituberkuloznim, antimikrobnim, antivirusnim i antitumorskim aktivnostima. Poznato je da hinoksalini, benzoksazini i njihovi derivati imaju široku primenu i veliki potencijal za upotrebu u kliničkoj praksi. Koriste se za
sintezu lekova koji se već upotrebljavaju u terapiji, kao organski poluprovodnici i
sredstava za denaturaciju DNK.
Uzimajući u obzir pomenute činjenice, razvili smo jednostavnu, “zelenu” i
efikasnu metodu za sintezu dvadeset i jednog novog 3,4-dihidro-2(1H)-hinoksalinona i
3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-ona od različitih etil 2-hidroksi-4-alkil(aril)-4-okso-2-
butenoata i o-fenilendiamina ili o-aminofenola. Sva jedinjenja su okarakterisana
spektroskopskim metodama (IR i NMR) i masenom spektrometrijom. Jedno od sintetisanih
jedinjenja bilo je pogodno za rendgensku strukturnu analizu. Pomenuta metoda sinteze
podrazumeva upotrebu limunovog soka koji se ponaša i kao rastvarač i kao katalizator.
Takođe, uslovi reakcije u limunovom soku omogućavaju čist i jednostavan postupak, pri
čemu se ispunjavaju kriterijumi zelene hemije. Novorazvijena metodologija ima odlične
vrednosti parametara zelene hemije, što predstavlja vrlo važnu činjenicu za primenu
sintetičkih metoda u farmaceutskoj industriji.
Sva sintetisana jedinjenja su testirana na potencijalnu citotoksičnu aktivnost na
ćelijskim linijama adenokarcinoma grlića materice (HeLa), karcinoma debelog creva
(LS174), karcinoma pluća (A549) i ćelijskoj liniji fibroblasta pluća (MRC-5). Četiri
jedinjenja su pokazala značajnu citotoksičnu aktivnost prema svim testiranim malignim
ćelijskim linijama. Rezultati DNK interakcije, odnosno vrednosti dobijenih konstanti,
pokazuju da se ova jedinjenja snažno vezuju za DNK interkalacijom što je u skladu sa
vrednostima konstanti dobijenih za potencijalne lekove koji sadrže metal. Ispitivana
je i mogućnost vezivanja sintetisanih jedinjenja za transportne proteine. Dobijeni
rezultati pokazuju da ova jedinjenja imaju odgovarajući afinitet prema transportnim
proteinima. Pored citotoksične aktivnosti, ispitivana je i inhibicija α-glukozidaze
ovih jedinjenja. Rezultati ukazuju na to da se dva jedinjenja mogu dalje analizirati kao
potencijalna kontrolna jedinjenja postprandijalne hiperglikemije.
Za bolje razumevanje elektronskih osobina ovih jedinjenja urađena je
eksperimentalna i teorijska studija (DFT proračuni). Dobijeni rezultati ukazuju na to da
ispitivani molekuli poseduju sposobnost prenosa naelektrisanja, što znači da pomenuta
jedinjenja imaju sposobnost da inhibiraju koroziju.
Abstract (en)
Compounds that contain quinoxaline and benzoxazine scaffolds present a group of very important heterocyclic pharmacophores. In the last few decades, this type of compounds occupied the attention of many scientists. Their ring moieties are part of biologically active molecules with anti-inflamatory, anticoagulant, antidiabetic, antituberculosis, antimicrobial, antiviral and anticancer activities. It is known that quinoxalines, benzoxazines and their derivatives have wide application and possess great potential for use in clinical practice. They have been used for the
synthesis of therapeutically usable drugs, as organic semiconductors and DNA cleaving agents.
Regarding to this, we developed a simple, green and efficient method for the synthesis of
twenty one novel 3,4-dihydro-2(1H)-quinoxalinones and 3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-2-ones from
different ethyl 2-hydroxy-4-alkyl(aryl)-4-oxo-2-butenoate and o-phenylenediamine or oaminophenol. All compounds were characterized by spectroscopic techniques (IR and NMR) and
mass spectrometry. One of synthesized compounds was suitable for X-ray analysis. Mentioned
synthetic route considerate usage of lemon juice as a biocatalytic system. Also, reaction conditions
in lemon juice provide a clean and simple procedure, achieving the criteria of green chemistry.
The presented methodology has excellent values of green chemistry metrics, that are very
important facts for method applicability in pharmaceutical industry.
All synthesized compounds were tested on potential cytotoxic activity against human
cervix adenocarcinoma (HeLa), human colon carcinoma (LS174), non-small cell lung carcinoma
(A549), and normal human fetal lung fibroblast cell line (MRC-5). Four compounds showed a
significant cytotoxic activity against all tested malignant cell lines. Results of DNA interactions
indicate that these compounds bind strongly with DNA through intercalation that is in order with
the constants obtained for potential metal-drugs. Protein binding experiments were also performed.
The obtained results indicate that these compounds have appropriate affinity for binding to
transport proteins. Beside this, the inhibition of the α-glucosidase of these compounds was also
evaluated. The results suggest that two compounds could be further analyzed as new potential
control postprandial hyperglycemia compounds.
For better understanding of the electronic properties of these compounds, theoretical study
(DFT calculations) have been done. Obtained results suggests that investigated molecules possess
charge transfer abilities, meaning that the mentioned compounds have corrosion inhibition
properties. The vibrations of the analyzed molecules are well identified in the collected Raman
spectra within their characteristic regions and their calculated peak values match very well with
the experimental values. The values of the calculated vibrations and chemical shifts are in excellent
agreement with the experimental values, almost in all cases.
Classification
547.831(043.3)
Subject
Organska hemija - Heterociklična jedinjenja
Type
Tekst
Abstract (sr)
Jedinjenja koja sadrže hinoksalinske i benzoksazinske fragmente predstavljaju
grupu veoma važnih heterocikličnih farmakofora. Ova vrsta jedinjenja okupirala je pažnju mnogih naučnika poslednjih nekoliko decenija. Njihovi heterociklični
fragmenti su deo biološki aktivnih molekula sa anti-inflamatornim,
antikoagulantnim, antidijabetskim, antituberkuloznim, antimikrobnim, antivirusnim i antitumorskim aktivnostima. Poznato je da hinoksalini, benzoksazini i njihovi derivati imaju široku primenu i veliki potencijal za upotrebu u kliničkoj praksi. Koriste se za
sintezu lekova koji se već upotrebljavaju u terapiji, kao organski poluprovodnici i
sredstava za denaturaciju DNK.
Uzimajući u obzir pomenute činjenice, razvili smo jednostavnu, “zelenu” i
efikasnu metodu za sintezu dvadeset i jednog novog 3,4-dihidro-2(1H)-hinoksalinona i
3,4-dihidro-1,4-benzoksazin-2-ona od različitih etil 2-hidroksi-4-alkil(aril)-4-okso-2-
butenoata i o-fenilendiamina ili o-aminofenola. Sva jedinjenja su okarakterisana
spektroskopskim metodama (IR i NMR) i masenom spektrometrijom. Jedno od sintetisanih
jedinjenja bilo je pogodno za rendgensku strukturnu analizu. Pomenuta metoda sinteze
podrazumeva upotrebu limunovog soka koji se ponaša i kao rastvarač i kao katalizator.
Takođe, uslovi reakcije u limunovom soku omogućavaju čist i jednostavan postupak, pri
čemu se ispunjavaju kriterijumi zelene hemije. Novorazvijena metodologija ima odlične
vrednosti parametara zelene hemije, što predstavlja vrlo važnu činjenicu za primenu
sintetičkih metoda u farmaceutskoj industriji.
Sva sintetisana jedinjenja su testirana na potencijalnu citotoksičnu aktivnost na
ćelijskim linijama adenokarcinoma grlića materice (HeLa), karcinoma debelog creva
(LS174), karcinoma pluća (A549) i ćelijskoj liniji fibroblasta pluća (MRC-5). Četiri
jedinjenja su pokazala značajnu citotoksičnu aktivnost prema svim testiranim malignim
ćelijskim linijama. Rezultati DNK interakcije, odnosno vrednosti dobijenih konstanti,
pokazuju da se ova jedinjenja snažno vezuju za DNK interkalacijom što je u skladu sa
vrednostima konstanti dobijenih za potencijalne lekove koji sadrže metal. Ispitivana
je i mogućnost vezivanja sintetisanih jedinjenja za transportne proteine. Dobijeni
rezultati pokazuju da ova jedinjenja imaju odgovarajući afinitet prema transportnim
proteinima. Pored citotoksične aktivnosti, ispitivana je i inhibicija α-glukozidaze
ovih jedinjenja. Rezultati ukazuju na to da se dva jedinjenja mogu dalje analizirati kao
potencijalna kontrolna jedinjenja postprandijalne hiperglikemije.
Za bolje razumevanje elektronskih osobina ovih jedinjenja urađena je
eksperimentalna i teorijska studija (DFT proračuni). Dobijeni rezultati ukazuju na to da
ispitivani molekuli poseduju sposobnost prenosa naelektrisanja, što znači da pomenuta
jedinjenja imaju sposobnost da inhibiraju koroziju.
“Data exchange” service offers individual users metadata transfer in several different formats. Citation formats are offered for transfers in texts as for the transfer into internet pages. Citation formats include permanent links that guarantee access to cited sources. For use are commonly structured metadata schemes : Dublin Core xml and ETUB-MS xml, local adaptation of international ETD-MS scheme intended for use in academic documents.