Title
Uloga indolamin 2,3 deoksigenaze u imunomodulaciji ulceroznog kolitisa: parametri inflamacije u usnoj duplji i kolonu
Creator
Acović, Aleksandar, 1990-, 24291431
Copyright date
2020
Object Links
Select license
Autorstvo-Nekomercijalno-Bez prerade 3.0 Srbija (CC BY-NC-ND 3.0)
License description
Dozvoljavate samo preuzimanje i distribuciju dela, ako/dok se pravilno naznačava ime autora, bez ikakvih promena dela i bez prava komercijalnog korišćenja dela. Ova licenca je najstroža CC licenca. Osnovni opis Licence: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/rs/deed.sr_LATN. Sadržaj ugovora u celini: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/rs/legalcode.sr-Latn
Language
Serbian
Cobiss-ID
Inventory ID
D-3369
Theses Type
Doktorska disertacija
description
Datum odbrane: 17.09.2020.
Other responsibilities
komentor
Volarević, Vladislav, 1979-, 10776423
komentor
Ristić, Vladimir, 1964-, 25118567
predsednik komisije
Vojvodić, Danilo, 1963-, 10764647
član komisije
Milovanović, Jelena, 1981, 24992615
član komisije
Simović-Marković, Bojana, 1984-, 27316327
Academic Expertise
Medicinske nauke
University
Univerzitet u Kragujevcu
Faculty
Fakultet medicinskih nauka
Alternative title
The role of indolamine 2,3 deoxygenase in the immunomodulation of ulcerative colitis: parameters of inflammation in the oral cavity and colon
Format
160 listova
Abstract (sr)
Ulcerozni kolitis je inflamacijska bolest creva koja se karakteriše fazama
egzacerbacije i remisije. Zbog sličnosti u pogledu molekulskih mehanizama
odgovornih za nastanak i progresiju, mišji kolitis indukovan dekstran natrijum
sulfatom (DSS-kolitis) je jedan od najčešće korišćenih eksperimentalnih modela za
ispitivanje ulceroznog kolitisa. Analogno ulceroznom kolitisu ljudi, imunske ćelije
(makrofagi, dendritske ćelije (DCs), neutrofili, T limfociti) imaju najvažniju
ulogu u patogenezi DSS-kolitisa. Regulatorni T limfociti (Treg), produkcijom
imunosupresivnih citokina, suprimiraju inflamaciju i podstiču regeneraciju
oštećene sluznice creva. Postoji dramatična razlika u toku DSS-kolitisa kod miševa
različitih sojeva. Tako, BALBc miševi razvijaju lakši oblik bolesti sa spontanom
regeneracijom sluzokože creva dok S57BL/6 miševi razvijaju težu formu bolesti koja
progredira u hronicitet. U lamina propri-ji creva se triptofan metaboliše
kinureninskim putem, aktivnošću enzima indolamin 2,3 dioksigenaze (IDO). Najveća
aktivnost IDO-a je zabeležena u DCs i mezenhimskim matičnim ćelijama (MSCs) koje
se zbog svojih imunomodulacijskih karakteristika primenjuju u terapiji
inflamacijskih bolesti, uključujući i ulcerozni kolitis.
Rezultati ove studije su pokazali da DCs BALBc miševa poseduju znatno veći kapacitet
produkcije IDO-a naspram DCs C57BL/6 životinja, što sledstveno indukuje ekspanziju
Treg limfocita koji suprimiraju inflamaciju i podstiču regeneraciju sluznice creva. Stepen oštećenja sluznice creva, pa tako i razvoj bolesti, se najpouzdanije utvrđuju kolonoskopijom, ali se ova invazivna dijagnostička metoda ne može često izvoditi.
Određivanje fekalnog kalprotektina predstavlja najčešće korišćeni alternativni
dijagnostički parametar za praćenje toka bolesti i uspešnosti terapije. Ipak,
nedostatak validiranog cut-off-a i nedovoljna specifičnost ovog testa, ukazuje na
potrebu za uvođenje novih neinvazivnih dijagnostičkih metoda kojim se može
procenjivati uspešnost terapije i stepen regeneracije obolele sluznice. Rezultati ove
studije ukazuju da se praćenjem koncentracije kinurenina u gingivalnoj tečnosti,
serumu i fecesu može pratiti progresija ulceroznog kolitisa.
Zbog činjenice da su MSCs jedan od najznačajnih izvora IDO-a, u ovoj studiji je
ispitivan i značaj IDO/kinureninskog puta za terapijske efekte MSCs u
imunomodulaciji DSS-kolitisa. Koncentracija inflamacijskih citokina, posebno
4
IFN-γ i TNF-α, utiču na promenu fenotipa i efektorskih funckija MSCs. MSCs su
nakon aplikacije u miševe soja C57BL/6 (u kojima je serumska koncentracija
inflamacijskih citokina bila visoka), uzrokovale značajan porast koncentracije
kinurenina u serumu što je rezultiralo ekspanzijom Treg limfocita u crevima,
smanjenjem inflamacije i ublažavanjem simptoma kolitisa. Sa druge strane, nakon
aplikacije u DSS-om tretirane BALBc miševe (kod kojih su bile niske vrednosti
inflamacijskih citokina), MSCs nisu uzrokovale IDO/kinurenin-zavisnu ekspanziju
Treg limfocita u crevima već su indukovale ekspanziju inflamacijskih ćelija u
kolonu što je dovelo do pogoršanja kolitisa.
Abstract (en)
Ulcerative colitis is an entity of inflammatory bowel disease characterized by stages of exacerbation and remission. Due to the similarity with respect to the molecular mechanisms responsible for the onset and progression, murine colitis induced by dextran sodium sulfate (DSS-colitis) is one of the most commonly used experimental models for testing ulcerative
colitis. Analogous to human ulcerative colitis, immune cells (macrophages, dendritic cells (DCs), neutrophils, T lymphocytes) play the most important role in the pathogenesis of DSScolitis. Regulatory T lymphocytes (Tregs), by producing immunosuppressive cytokines,
suppress inflammation and promote the regeneration of damaged intestinal mucosa. There is a
striking difference in the course of DSS-colitis in mice of different strains. Thus, BALBc mice
develop a milder form of disease with spontaneous regeneration of intestinal mucosa while
C57BL/6 mice develop a more severe form of disease that progresses to chronicity. In the
lamina propria of the intestine, tryptophan is been metabolized by kynurenine via the activity
of the enzyme indoleamine 2,3 dioxygenase (IDO). The highest activity of IDOs has been
reported in DCs and mesenchymal stem cells (MSCs), which, because of their
immunomodulatory properties, are used in the treatment of inflammatory diseases, including
ulcerative colitis. The results of this study showed that DCs of BALBc mice have a significantly
higher IDO production capacity than DCs of C57BL/6 animals, which consequently induces
the expansion of Treg cells that suppress inflammation and promote mucosal regeneration.
The degree of damage to the intestinal mucosa, as well as the development of the disease, are
most reliably determined by colonoscopy, but this invasive diagnostic method cannot be
performed frequently. The determination of fecal calprotectin is the most commonly used
alternative diagnostic parameter for monitoring the course of the disease and the success of
therapy. However, the lack of validated cut-off and the lack of specificity of this test indicate
the need for the introduction of new, non-invasive diagnostic methods that can evaluate the
success of therapy and the degree of regeneration of diseased mucosa. Our results indicate that
the monitoring of local and systemic parameters of ulcerative colitis can be observed by
monitoring the concentrations of immunomodulatory factors in gingival fluid, serum and feces.
MSCs have been used in the treatment of ulcerative colitis for their immunomodulatory
properties, but the results are bidirectional. As one of the most significant sources of IDO, we
examined the role of IDO/kynurenine pathway in immunomodulation of mesenchymal stem
cells in a model of DSS-induced colitis. After application of MSCs in C57BL/6 strain mice,
6
they polarized the immune response and transferred the medium from proinflammatory to
immunosuppressive environment, where Treg lymphocyte expansion suppressed inflammation
and allowed regeneration. On the other hand, the application of MSCs in animals of the BALBc
strain contributed to the overall exacerbation of the disease followed by an increase in
inflammation parameters.
Authors Key words
indoleamine 2,3-dioxygenase”,
,,kynurenine”, ,,dextran sodium sulphateinduced colitis”, ,,C57BL/6 mice”,
,,BALB/c mice”, ,,mesenchymal stem
cells”, ,,ulcerative colitis”
Authors Key words
,,indoleamine 2,3-dioxygenase”,
,,kynurenine”, ,,dextran sodium sulphateinduced colitis”, ,,C57BL/6 mice”,
,,BALB/c mice”, ,,mesenchymal stem
cells”, ,,ulcerative colitis”
Classification
616.348(043.3)
Type
Tekst
Abstract (sr)
Ulcerozni kolitis je inflamacijska bolest creva koja se karakteriše fazama
egzacerbacije i remisije. Zbog sličnosti u pogledu molekulskih mehanizama
odgovornih za nastanak i progresiju, mišji kolitis indukovan dekstran natrijum
sulfatom (DSS-kolitis) je jedan od najčešće korišćenih eksperimentalnih modela za
ispitivanje ulceroznog kolitisa. Analogno ulceroznom kolitisu ljudi, imunske ćelije
(makrofagi, dendritske ćelije (DCs), neutrofili, T limfociti) imaju najvažniju
ulogu u patogenezi DSS-kolitisa. Regulatorni T limfociti (Treg), produkcijom
imunosupresivnih citokina, suprimiraju inflamaciju i podstiču regeneraciju
oštećene sluznice creva. Postoji dramatična razlika u toku DSS-kolitisa kod miševa
različitih sojeva. Tako, BALBc miševi razvijaju lakši oblik bolesti sa spontanom
regeneracijom sluzokože creva dok S57BL/6 miševi razvijaju težu formu bolesti koja
progredira u hronicitet. U lamina propri-ji creva se triptofan metaboliše
kinureninskim putem, aktivnošću enzima indolamin 2,3 dioksigenaze (IDO). Najveća
aktivnost IDO-a je zabeležena u DCs i mezenhimskim matičnim ćelijama (MSCs) koje
se zbog svojih imunomodulacijskih karakteristika primenjuju u terapiji
inflamacijskih bolesti, uključujući i ulcerozni kolitis.
Rezultati ove studije su pokazali da DCs BALBc miševa poseduju znatno veći kapacitet
produkcije IDO-a naspram DCs C57BL/6 životinja, što sledstveno indukuje ekspanziju
Treg limfocita koji suprimiraju inflamaciju i podstiču regeneraciju sluznice creva. Stepen oštećenja sluznice creva, pa tako i razvoj bolesti, se najpouzdanije utvrđuju kolonoskopijom, ali se ova invazivna dijagnostička metoda ne može često izvoditi.
Određivanje fekalnog kalprotektina predstavlja najčešće korišćeni alternativni
dijagnostički parametar za praćenje toka bolesti i uspešnosti terapije. Ipak,
nedostatak validiranog cut-off-a i nedovoljna specifičnost ovog testa, ukazuje na
potrebu za uvođenje novih neinvazivnih dijagnostičkih metoda kojim se može
procenjivati uspešnost terapije i stepen regeneracije obolele sluznice. Rezultati ove
studije ukazuju da se praćenjem koncentracije kinurenina u gingivalnoj tečnosti,
serumu i fecesu može pratiti progresija ulceroznog kolitisa.
Zbog činjenice da su MSCs jedan od najznačajnih izvora IDO-a, u ovoj studiji je
ispitivan i značaj IDO/kinureninskog puta za terapijske efekte MSCs u
imunomodulaciji DSS-kolitisa. Koncentracija inflamacijskih citokina, posebno
4
IFN-γ i TNF-α, utiču na promenu fenotipa i efektorskih funckija MSCs. MSCs su
nakon aplikacije u miševe soja C57BL/6 (u kojima je serumska koncentracija
inflamacijskih citokina bila visoka), uzrokovale značajan porast koncentracije
kinurenina u serumu što je rezultiralo ekspanzijom Treg limfocita u crevima,
smanjenjem inflamacije i ublažavanjem simptoma kolitisa. Sa druge strane, nakon
aplikacije u DSS-om tretirane BALBc miševe (kod kojih su bile niske vrednosti
inflamacijskih citokina), MSCs nisu uzrokovale IDO/kinurenin-zavisnu ekspanziju
Treg limfocita u crevima već su indukovale ekspanziju inflamacijskih ćelija u
kolonu što je dovelo do pogoršanja kolitisa.
“Data exchange” service offers individual users metadata transfer in several different formats. Citation formats are offered for transfers in texts as for the transfer into internet pages. Citation formats include permanent links that guarantee access to cited sources. For use are commonly structured metadata schemes : Dublin Core xml and ETUB-MS xml, local adaptation of international ETD-MS scheme intended for use in academic documents.