Primary biliary cholangitis induced by Novosphingobium aromaticivorans infection of the role of galectin-3 in inflammasome

131 list

Značajno slabije izražen primarni bilijarni holangitis izazvan infekcijom bakterijom Novosphingobium aromaticivorans, sa manjim oštećenjem bilijarnih kanalića i vrlo slabo izraženom fibrozom, detektovan je u grupama Lgals3−/− i miševa tretiranih inhibitorom galektina-3, GM-CT-01. U jetrama wild type miševa inficiranih bakterijom Novosphingobium aromaticivorans detektovana je veća zastupljenost inflamacijskih makrofaga, NK, NKT i T ćelija u infiltratima. U infiltratima jetre Lgals3-/- i miševa tretiranih inhibitorom galektina-3, GM-CT-01, je nakon infekcije bakterijom Novosphingobium aromaticivorans, u infiltratima jetre zabeležena manja ekspresija inflamazoma NLRP3 i manja produkcija IL-1β u poređenju sa grupom wild type miševa. In vitro stimulacija wild type peritonealnih makrofaga bakterijom Novosphingobium aromaticivorans za posledicu ima veću ekspresiju NLRP3, aktivnost kaspaze-1 i produkciju IL-1β u poređenju sa stimulisanim peritonealnim makrofagima Lgals3−/− miševa. GM-CT-01 takođe redukuje aktivaciju DC i ekspresiju citokina IL-4, IL-1β i p40, zajedničke subjedinice IL-12 i IL-23 u DC in vitro stimulisanim bakterijom Novosphingobium aromaticivorans. Naši rezultati ukazuju na značaj galetkina-3 u stimulaciji inflamacije u RVS izazvanom infekcijom bakterijom Novosphingobium aromaticivorans, a koji se ogleda u aktivaciji DC i inflamazoma NLRP3 i posledičnoj produkciji IL-1β, i ukazuju da galektin-3 može da bude meta delovanja potencijalnih novih lekova. Galektin-3 je verovatno uključen u inflamacijski odgovor na komensalne bakterije creva što može da bude incijalni okidač za razvoj primarnog bilijarnog holangitisa.

Marked attenuation of primary biliary cholangitis (PBC), manifested by the absence of bile duct damage and fibrosis, is detected in Lgals3−/− and Galectin-3 inhibitor, GM-CT-01, treated mice. Liver infiltrates of Novosphingobium aromaticivorans infected wild type mice had higher incidence of pro-inflammatory macrophages, NK, NKT, and T cells. Lgals3 deletion and treatment with Galectin-3 inhibitor, GM-CT-01, reduced liver damage and fibrosis, inflammatory mononuclear cell infiltrate, expression of NLRP3 inflammasome in the liver infiltrates and interleukin-1β (IL-1β) production in the livers of Novosphingobium aromaticivorans infected mice. In vitro stimulation of wild type peritoneal macrophages with Novosphingobium aromaticivorans caused increased NLRP3 expression, caspase-1 activity and IL-1β production, compared with Lgals3−/− cells. GM-CT-01 reduced activation of dendritic cells and expression of IL-4, IL-1β, and p40, common subunit of IL-12 and IL-23 in dendritic cells in vitro stimulated with Novosphingobium aromaticivorans. Our data highlight the importance of Galectin-3 in promotion of inflammation in Novosphingobium aromaticivorans induced PBC by enhancing the activation of dendritic cells and NLRP3 inflammasome leading to enhanced production of IL-1β, and indicate Galectin-3 as possible therapeutical target in autoimmune cholangitis. Galectin-3 appears involved in inflammatory response to gut commensals leading to PBC.

RVS, galektin-3, Novosphingobium aromaticivorans, inflamazom, galektin-3 inhibitor

РВС, galectin-3, Novosphingobium aromaticivorans, inflammasome, galectin-3 inhibitor

616.36-004-097(043.3)

Primarni bilijarni holangitis - Autoimune bolesti - Galektin-3 - Doktorske disertacije

Tekst