Title
Uticaj mezenhimalnih matičnih ćelija na signalni put IL-17 u modelima akutnog hepatitisa i fibroze jetre
Creator
Milosavljević, Neda, 1986-
Copyright date
2018
Object Links
Select license
Autorstvo-Nekomercijalno-Bez prerade 3.0 Srbija (CC BY-NC-ND 3.0)
License description
Dozvoljavate samo preuzimanje i distribuciju dela, ako/dok se pravilno naznačava ime autora, bez ikakvih promena dela i bez prava komercijalnog korišćenja dela. Ova licenca je najstroža CC licenca. Osnovni opis Licence: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/rs/deed.sr_LATN. Sadržaj ugovora u celini: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/rs/legalcode.sr-Latn
Language
Serbian
Cobiss-ID
Inventory ID
D-3164
Theses Type
Doktorska disertacija
description
Datum odbrane: 10.05.2018.
Other responsibilities
mentor
Volarević, Vladislav, 1979-
predsednik komisije
Lukić, Miodrag, 1941-
član komisije
Vojvodić, Danilo, 1963-
član komisije
Arsenijević, Aleksandar N., 1986-
Academic Expertise
Medicinske nauke
University
Univerzitet u Kragujevcu
Faculty
Fakultet medicinskih nauka
Alternative title
Mesenchymal stem cells-mediated modulation of IL-17 signaling in acute hepatitis and liver fibrosis models
Publisher
[N. Milosavljević]
Format
149 listova
Abstract (sr)
Mezenhimalne matične ćelije (MSCs), parakrinim mehanizmima, redukuju akutno oštećenje i fibrozu jetre. S obzirom da uticaj mezenhimalnih matičnih ćelija (MSCs) na IL-17 signalni put u akutnom hepatitisu i fibrozi jetre nije poznat, analizirani su molekulski mehanizmi odgovorni za MSCs-zavisnu modulaciju IL-17 u ovim bolestima. U eksperimentalnim modelima akutnog hepatitisa izazvanim α-galaktoceramidom (αGalCer) i ugljen tetra hloridom (CCl4), MSCs su redukovale hepatotoksičnost NKT ćelija parakrinim mehanizmom koji zavisi od aktivnosti indolamin 2, 3-dioksigenaze (IDO). Smanjena koncentracija inflamacijskog IL-17 i povećana koncentracija imunsupresivnog IL-10, manji broj IL-17-produkujućih NKT ćelija (NKT17) i veće prisustvo IL-10-produkujućih FoxP3+NKT ćelija (NKTreg) uočeni su u jetrama obolelih miševa koji su primili MSCs. Primena kondicioniranog medijuma MSCs (MSC-CM) značajno je redukovala akutni hepatitis uzrokujući konverziju hepatotoksičnih NKT17 u imunosupresivne NKTreg. Primena 1-metil triptofana (1-MT), farmakološkog inhibitora IDO-a, u potpunosti je suprimirala imunomodulatorne efekte MSC-CM.
U modelu CCl4-indukovane fibroze jetre, MSCs su značajno redukovale fibrozu jetre smanjenjem serumske koncentracije IL-17 i povećanjem koncentracije imunosupresivnih IL-10, IDO i kinurenina. MSCs su značajno smanjile broj intrahepatičnih Th17 limfocita i povećale procenat CD4+IL-10+ T ćelija. Slično kao i MSCs, i MSC-CM značajno je redukovao broj Th17 limfocita u jetri, smanjio koncentraciju IL-17 u serumu i pospešio ekspanziju CD4+FoxP3+IL-10+ regulatornih T limfocita. Primena 1-MT u potpunosti je suprimirala hepatoprotektivni i imunomodulacijski efekat MSC-CM.
Najvažniji zaključak ove doktorske disertacije je da MSCs, aktivnošću IDO-a, redukuju akutni hepatitis indukujući konverziju hepatotoksičnih NKT17 ćelija u imunosupresivne NKTreg, dok u fibrozi jetre inhibiraju oslobađanje IL-17 iz Th17 limfocita i povećavaju prisustvo imunomosupresivnih IL-10-produkujućih Tregs u jetri, doprinoseći značajnom smanjenju fibroze.
Abstract (en)
Interleukin 17 (IL-17) plays an important role in the pathogenesis of acute hepatitis and liver fibrosis. Due to immunomodulatory characteristics, mesenchymal stem cells (MSCs) reduce acute and chronic liver failure, however, the molecular mechanism by which MSCs suppress inflammation in these diseases is still unknown
To evaluate effects of MSCs on IL-17 signaling, in acute hepatitis and liver fibrosis, we used carbon tetrachloride (CCl4)- and alphagalactoceramide (α-GalCer)- induced acute hepatitis and CCl4- induced liver fibrosis.
In acute hepatitis experimental models, MSCs attenuate hepatotoxicity of NKT cells in paracrine, indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO)-dependent manner. Liver intracellular staining and cytokine serum measuring showed decreased concentration of inflammatory IL-17, increasing immunosuppressive IL-10, reduced number of IL-17 producing NKT (NKT17) cells and increased number of FoxP3+ IL-10 producing NKT regulatory (NKTreg) cells in the injured livers of MSC-treated mice. Injection of MSC conditioned medium (MSC-CM) resulted with increased NKTreg/NKT17 ratio in the liver and attenuated hepatitis in vivo and significantly reduced hepatotoxicity of NKT cells in vitro. This phenomenon was completely abrogated in the presence of IDO inhibitor, 1-methyltryptophan.
In liver fibrosis experimental model, MSCs significantly attenuated CCl4-induced liver fibrosis by decreasing serum levels of inflammatory IL-17, increasing immunosuppressive IL-10, IDO and kynurenine. MSCs reduce number of IL-17 producing Th17 cells and increasing percentage of CD4+IL-10+ T cells. Injection of MSC-CM decrease number of Th17 cells in the liver and serum levels of IL-17. MSC-CM promoted expansion of CD4+FoxP3+IL-10+ T regulatory cells and suppressed proliferation Iof Th17 cells. in the presence of IDO inhibitor, 1-methyltryptophan, this immunomodulatory phenomenon was completely abrogated.
In conclusion, MSCs in acute hepatitis, decrease NKT production of IL-17, while in liver fibrosis reduces number of IL-17 producing CD4+ T cells, thus reducing hepatocyte damage.
Authors Key words
mezenhimalne matične ćelije, IL-17, akutni hepatitis, fibroza jetre
Authors Key words
Mesenchymal stem cells, IL-17, acute hepatitis, liver fibrosis
Classification
616.36-002:577.27:(043.3)
Subject
Jetra - Zapaljenje
Type
Tekst
Abstract (sr)
Mezenhimalne matične ćelije (MSCs), parakrinim mehanizmima, redukuju akutno oštećenje i fibrozu jetre. S obzirom da uticaj mezenhimalnih matičnih ćelija (MSCs) na IL-17 signalni put u akutnom hepatitisu i fibrozi jetre nije poznat, analizirani su molekulski mehanizmi odgovorni za MSCs-zavisnu modulaciju IL-17 u ovim bolestima. U eksperimentalnim modelima akutnog hepatitisa izazvanim α-galaktoceramidom (αGalCer) i ugljen tetra hloridom (CCl4), MSCs su redukovale hepatotoksičnost NKT ćelija parakrinim mehanizmom koji zavisi od aktivnosti indolamin 2, 3-dioksigenaze (IDO). Smanjena koncentracija inflamacijskog IL-17 i povećana koncentracija imunsupresivnog IL-10, manji broj IL-17-produkujućih NKT ćelija (NKT17) i veće prisustvo IL-10-produkujućih FoxP3+NKT ćelija (NKTreg) uočeni su u jetrama obolelih miševa koji su primili MSCs. Primena kondicioniranog medijuma MSCs (MSC-CM) značajno je redukovala akutni hepatitis uzrokujući konverziju hepatotoksičnih NKT17 u imunosupresivne NKTreg. Primena 1-metil triptofana (1-MT), farmakološkog inhibitora IDO-a, u potpunosti je suprimirala imunomodulatorne efekte MSC-CM.
U modelu CCl4-indukovane fibroze jetre, MSCs su značajno redukovale fibrozu jetre smanjenjem serumske koncentracije IL-17 i povećanjem koncentracije imunosupresivnih IL-10, IDO i kinurenina. MSCs su značajno smanjile broj intrahepatičnih Th17 limfocita i povećale procenat CD4+IL-10+ T ćelija. Slično kao i MSCs, i MSC-CM značajno je redukovao broj Th17 limfocita u jetri, smanjio koncentraciju IL-17 u serumu i pospešio ekspanziju CD4+FoxP3+IL-10+ regulatornih T limfocita. Primena 1-MT u potpunosti je suprimirala hepatoprotektivni i imunomodulacijski efekat MSC-CM.
Najvažniji zaključak ove doktorske disertacije je da MSCs, aktivnošću IDO-a, redukuju akutni hepatitis indukujući konverziju hepatotoksičnih NKT17 ćelija u imunosupresivne NKTreg, dok u fibrozi jetre inhibiraju oslobađanje IL-17 iz Th17 limfocita i povećavaju prisustvo imunomosupresivnih IL-10-produkujućih Tregs u jetri, doprinoseći značajnom smanjenju fibroze.
“Data exchange” service offers individual users metadata transfer in several different formats. Citation formats are offered for transfers in texts as for the transfer into internet pages. Citation formats include permanent links that guarantee access to cited sources. For use are commonly structured metadata schemes : Dublin Core xml and ETUB-MS xml, local adaptation of international ETD-MS scheme intended for use in academic documents.